“非布司他”临床用药,这4种情况需警惕!

非布司他是2009年3月批准上市的一种新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶(XO)选择性抑制剂,可降低血尿酸盐浓度,目前是痛风治疗中的一种新药。因其疗效显著,且具有安全性,现已广泛应用于临床研究中。

本文总结并分析了非布司他的作用机制、药代动力学、临床应用及不良反应等内容,一起来看看吧!

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药理作用/机制

钼蝶呤中心是黄嘌呤生成尿酸的过程中一个极为关键的位点。非布司他可通过与XO钼蝶呤中心活性位点的紧密结合,从而使其氧化态或还原态的钼辅因子一直处于孤立状态,进而对XO和底物的集合产生抑制作用,减少尿酸的形成,降低血液中尿酸的水平而达到治疗痛风的作用。

与别嘌醇不同,非布司他结构为非嘌呤类似物,故会选择性的结合XO,且不会与嘌呤和嘧啶代谢过程中的其他酶(如嘌呤核苷磷酸化酶等)发生作用,也不会对嘧啶和嘌呤的代谢产生影响,而别嘌醇为嘌呤类似物,在体内可影响嘌呤及嘧啶代谢的其他酶活性,容易出现一些不良反应,非布司他则可避免这些可能出现的不良反应。

02

药代动力学

非布司他口服吸收完全,生物利用度高,如果在服药期间摄入食物或者抗酸药则会影响非布司他的吸收,但不会影响血清尿酸降低效果,故而在口服时也无须考虑食物和抗酸药的干扰。

临床研究证实,非布司他半衰期在4.4~6.8 h之间,并且具有线性药代动力学特征。它主要经肝代谢,通常轻中度肝损伤患者可以使用,但重度肝损伤患者则不建议使用,排泄属于多途径排泄,受肾功能影响小,故轻中度肾功能不全患者通常无需减少剂量,重度肾功能不全患者慎重给药。

表1 非布司他药代动力学

03

临床应用

非布司他适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗,但不建议用于无临床症状的高尿酸血症。

《中国痛风诊疗指南(2016年)》推荐痛风患者可选用别嘌醇(2B)或非布司他(2B)抑制尿酸生成,但非布司他在有效性和安全性方面较别嘌醇更具优势。非布司他40mg/日的降尿酸效果与300mg/日的别嘌醇的效果类似。

《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019年)》推荐非布司他为痛风患者降尿酸的一线用药,起始剂量为20mg/d,2~4周可增加20mg/d,最大剂量为80mg/d;合并心脑血管疾病的老年人谨慎使用;CKD4~5期降尿酸药物优先考虑非布司他,最大剂量40mg/d。

《英国风湿病学会痛风诊治指南(2017年)》推荐将别嘌醇作为一线降尿酸药物,在不能耐受别嘌醇或因为肾功能无法将别嘌醇剂量增加到足以让血尿酸达标的程度时可选择非布司他。非布司他起始剂量为80mg/d,如果需要,4周后可增加至120mg/d,以达到治疗目标。

04

不良反应及注意事项

非布司他上市时间较短,公开发表的不良反应案例较少。长期治疗研究显示,非布司他具有较好的耐受性,其常见的不良反应有头痛、恶心、腹泻、关节痛及流感样症状等,其他有:

1、严重不良反应为心血管疾病,包括非致死性心肌梗死、非致死性中风以及心血管死亡的发生率高于别嘌呤醇,心血管不良反应的发生率和非布司他剂量没有关系,且不随治疗时间的延长而增加。

2019年,美国FDA警告了非布司他的心血管和全因死亡风险,同时加拿大卫生部也警示了其会增加心血管死亡风险。

FDA提醒患者,若有心脏病或中风病史,应告知医生权衡其使用获益与风险。在服药期间若出现胸痛、呼吸急促、心跳过快或不规则、身体一侧麻木或虚弱、头晕、说话困难、突发性剧烈头痛等症状,应立即就医;同时,FDA也提醒医务人员,非布司他仅用于别嘌醇治疗失败或不耐受的患者,应告知患者注意其心血管风险。

加拿大卫生部则建议医务人员,非布司他不应用于缺血性心脏病或充血性心力衰竭患者。

2、痛风发作:在服药初期,可能会引起痛风发作,此时无需终止服药。若在服药初期服用非甾体抗炎药或秋水仙碱,可以预防痛风的发作。预防性治疗的获益可长达6个月。

3、肝损害:如出现表现为疲劳、厌食、右上腹不适、尿色加深或黄疸等症状的肝损伤,应立即监测肝功能。

若发现患者肝功能异常[谷丙转氨酶(ALT)>正常值上限的3倍]时,应中止用药,尽量确定可能的原因,在原因不明确时,不应再次使用。

4、皮肤反应:国内外均有临床报道,表现为带状疱疹、皮疹、瘙痒、血管神经性水肿、皮肤色素沉着改变、皮肤划痕症等。如怀疑发生严重的皮肤反应,应停止使用非布司他,及时就医。若患者曾在使用别嘌醇时报告过类似的皮肤反应。

特殊人群注意事项

如若非布司他用于妊娠期妇女,需注意:因非布司他FDA妊娠安全分级为C类,在唯有确认潜在益处大于对胎儿风险时,妊娠期妇女才能使用;

非布司他的哺乳期安全分级为L3级,尚不知其是否会经人乳排泄,且因很多药物可分泌到乳汁,故哺乳期妇女应慎用;

18岁以下患者使用非布司他的安全性和有效性暂未确定,故18岁以下儿童不推荐使用;老年患者使用时无需调整剂量等。

非布司他对XO的抑制作用可能会升高通过此酶代谢的药物如硫唑嘌呤、巯嘌呤、茶碱的血药浓度,从而产生毒性,所以禁用于正在使用这三种药物的患者。

参考文献

[1] 黄社文.非布司他的药理作用、药代动力学及临床研究进展.临床医药文献杂志,2016, 3(40):8072.

[2] 黄社文.非布司他的药理作用、药代动力学及临床研究进展.临床医药文献杂志,2018, 5(4):194-195.

[3] 中华医学会风湿病学分会.中国痛风诊疗指南(2016年).中华内科杂志,2016,55 (11):892-899.

[4] 《英国风湿病学会痛风诊治指南(2017年)》.

[5] 《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019版)》.

[6]朱蕙.非布司他药学信息综述.中南药学,2017,15(9):1266-1269.

[7]张源潮,户中丹,杨兆文,王威严.治疗痛风新药非布司他的临床研究进展.医药专论,2014,9(35):519-522.

来源:医学界风湿与肾病频道

作者:格地章

校对:臧恒佳

责编:田栋梁

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