Tepotinib在日本获批用于治疗MET阳性NSCLC患者

原标题:Tepotinib在日本获批用于治疗MET阳性NSCLC患者

2020年3月25日,日本厚生劳动省(MHLW)已批准tepotinib(Tepmetko,Merck KGaA )用于治疗携带MET14号外显子(MET ex14)跳跃突变的不可切除性,晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者 。[1]

MHLW的批准基于正在进行的单臂II 期VISION研究试验(NCT02864992)数据,结果显示无论采用液体活检(95%CI,8.4 –不可评估[NE])或组织活检(95%CI,9.7-NE)的MET ex14跳跃突变阳性的NSCLC 患者中MET抑制剂tepotinib诱导的客观缓解率(ORR)均为42.4%(95%CI,32.5-52.8),中位缓解持续时间(DOR)均为12.4个月。

MHLW还批准了ArcherMET作为伴随诊断,以鉴定携带MET ex14跳跃突变的NSCLC患者。[2]ArcherMET可用于血液或组织样本检测。

tepotinib分子结构式(图源:chemicalbook.com)

日本埼玉县癌症中心胸科肿瘤主任Hiroshi Sakai博士在新闻稿中说“确定致癌因素以指导对肺癌患者的治疗是临床的最佳做法;但是,以前还没有批准针对MET突变的转移性非小细胞肺癌疗法。”,“我们现在有了一项新的治疗选择,通过便捷的每日一次口服给药获得临床受益,且缓解持续时间长,这表现了治疗侵袭性肺癌的真正进步。”

II期VISION研究包括2个队列:队列A包括MET ex14跳跃突变的患者,队列B包括MET扩增的患者。在两组中,tepotinib每日剂量为500 mg。在日本,批准的剂量是每日一次500毫克(2片250mg)。MHLW审查的数据是99例MET ex14跳跃突变的NSCLC患者,其中15例是日本人。

MHLW审查的安全队列包括130名患者。总体而言,该药耐受性良好。11例(8.5%)患者因不良反应而永久停药。在所有不良反应等级中,最常见的与治疗相关的不良反应(TRAE)是外周性水肿(53.8%),恶心(23.8%)和腹泻(20.8%)。

Tepotinib曾获日本卫生局的SAKIGAKE资格,用于治疗携带MET ex14突变的晚期NSCLC患者 。

2019年9月FDA授予tepotinib突破性治疗的称号,用于治疗接受含铂化疗后病情进展、携带METex14跳跃突变的转移性NSCLC患者。

该称号认定是基于早期VISION试验的数据,而不是日本审查的数据。FDA审查的数据显示,经液体活检鉴定的MET ex14突变的NSCLC 患者,由独立审查委员会(IRC)评估的ORR为50.0%,由研究者评估的ORR为55.3%。[3] 经组织活检鉴定的MET ex14突变的患者,由IRC和研究者评估的ORR分别为45.1%和54.9%。

FDA审查来自队列A的87位可评估患者,中位年龄为74岁,大多数患者(74.7%)的ECOG表现为1,9.2%的患者存在脑转移。有33例患者先前未接受过任何治疗,54例接受过二线及后续的治疗。结果显示,在液体活检肿瘤中,IRC评估的中位无进展生存期(PFS)为9.5个月,标准活检鉴定的肿瘤中位PFS为10.8个月。

此外,通过液体活检评估了肿瘤的患者中,IRC和研究者评估的中位缓解持续时间(DOR)分别为12.4个月和17.1个月。通过组织活检评估了肿瘤的患者中,IRC和研究者评估的中位DOR分别为15.7和14.3个月。

关于安全性,大多数TRAE等级为1/2级,没有观察到4/5级TRAE。 在安全性可评估的87例患者中,≥10%的患者全等级TRAE包括外周性水肿(48.3%),恶心(23.0%),腹泻(20.7%)和血肌酐升高(12.6%)。其他相关的TRAE包括脂肪酶增加(4.6%),疲劳(3.4%)和呕吐(3.4%)。四名患者由于TRAE而不得不永久终止治疗,其中包括外周性水肿(n = 2),间质性肺病(n = 1)以及腹泻恶心(n = 1)。

试验安全性数据

MET的突变类型主要分为14号外显子跳跃突变和MET扩增两类,MET14号外显子跳跃突变被证实是非小细胞肺癌的一种驱动基因, 在肺腺癌中发生率为3%~4%。[4]目前针对MET ex14突变的靶向治疗药物有克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼( cabozantinib)等,特别提到绘真医学的Onco-Truth肿瘤个体化用药基因检测PANEL (13基因,62基因,196基因,680基因四个版本)均包含MET基因扩增、MET14号外显子跳跃突变等项目!

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参考文献:

TEPMETKO® (Tepotinib) Approved in Japan for Advanced NSCLC with METex14 Skipping Alterations. Published online March 25, 2019. https://prn.to/2UDtB4v. Accessed March 25, 2019. ArcherDX Receives Approval for Archer®MET Companion Diagnostic for TEPMETKO® (Tepotinib) in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Japan. Published online March 25, 2019 https://prn.to/3ajadR9. Accessed March 25, 2019. Pain PK, Veillon R, Cortot AB, et al. Phase II study of tepotinib in NSCLC patients with METex14 mutations. J Clin Oncol. 2019;37 (suppl; abstr 9005). doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9005 尹利梅,卢铀. MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J]. 中国肺癌杂志,2018,21(07):553-559.

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