B细胞关键通路开启狼疮靶向治疗新时代

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原标题:B细胞关键通路开启狼疮靶向治疗新时代

贝利尤单抗靶向作用B细胞关键通路,兼顾减少自身抗体生成和保留免疫力,开启了SLE靶向治疗的新时代。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE) 是一种以多器官受累和大量自身抗体产生为特征的慢性炎性自身免疫病。 随着科技的进步与发展,SLE的治疗手段也在逐渐演化进步,并持续改善SLE 患者的结局。

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传统治疗手段,让SLE治疗困局难破

1944年美国Mayo诊所的内科医生Philip S.Hench第一次用激素治疗类风湿关节炎。发现激素可以迅速缓解类风湿关节炎的各种症状,于是被应用于治疗系统性红斑狼疮。

然而,激素的副反应很快被发现:易感染、血压增高、骨质疏松等。此外,虽然激素的短期效果显著,但对重症狼疮的远期疗效却非常有限。美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)在1969年开展了一项跨度超17年的研究,结果表示,单独用激素的受试者在10年后超50%有尿毒症,且15年后尿毒症发生率达80% [1,2]。而羟氯喹虽然可以较好地预防SLE病情反复 [3],但通常需要联合激素治疗,长期应用激素带来的副作用仍然不可避免[4]。

因此,如何在有效控制SLE病情的前提下,尽可能减少激素用量是目前临床治疗的关键。而深入了解SLE复杂的发病机制,采取针对性治疗是目前临床上最为推崇的策略。

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自身反应性B细胞是导致SLE发病的“凶手”,Blys成为治疗关键

当机体凋亡细胞增多、清除异常时,会引起继发性坏死,继而活化免疫系统、产生大量的细胞碎片、释放大量的炎性因子、刺激抗原递呈细胞活化、刺激自身反应性B细胞增殖 和分化。而根据研究显示,SLE的发病机制中,自身反应性B细胞几乎贯穿了疾病全过程 [5],自身反应性B细胞产生 大量针对机体自身细胞、组织的自身抗体,造成组织器官损伤,是导致SLE发病的“凶手”。因此 B淋巴细胞通路被认为是SLE的核心通路和治疗基石

B淋巴细胞刺激因子(BLyS)是B细胞通路上的关键分子 ,在B细胞成熟和增殖分化中起着举足轻重的作用,堪称免疫学研究中的“明星“。SLE患者 的BLyS 水平升高与抗dsDNA 抗体高滴度以及SLE恶化 相关[5,6](图一)。

图一 升高的BLyS促进自身反应性B细胞的存活,导致SLE恶化

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靶向作用B细胞关键通路,开启 SLE靶向治疗新时代

作为一种全人源化的IgG1单克隆抗体, 贝利尤单抗可以选择性阻断过量BLyS与受体 (主要是BR3受体) 间的相互作用,抑制自身反应性B细胞增殖 [7],减少自身反应性B细胞向产生自身抗体的浆细胞分化 [8,9],从而减少自身抗体生成以及免疫复合物沉积对器官的损伤(图二)。

在靶向作用过程中,贝利尤单抗可减少更高活性的BLyS 60聚体 的生成,有效阻止自身反应性B细胞进一步分化 [10],从而有效控制疾病活动;另一方面,区别于增殖诱导配体(APRIL),贝利尤单抗抑制BLyS 不持续影响处于晚期阶段的细胞(包括长期存活的浆细胞和记忆性B细胞) 发挥免疫作用,从而保留体液免疫能力(图三)。

图二 贝利尤单抗靶向作用SLE致病关键-B细胞通路,抑制自身反应性B细胞过度增殖分化

图三 贝利尤单抗抑制BLyS不持续影响处于晚期阶段的细胞(包括长期存活的浆细胞和记忆性B细胞)

多项贝利尤单抗的Ⅲ期研究 和真实世界研究证实,在常规治疗基础上联合贝利尤单抗可以更好地控制疾病活动,减少复发风险,降低激素用量,减少器官损伤,且安全性与安慰剂类似,严重感染发生率低[12]。

综上,贝利尤单抗靶向作用B细胞关键通路,兼顾减少自身抗体生成和保留免疫力,开启了SLE靶向治疗的新时代。

本期答题

结合本期重点医学内容,关于以下说法,您认为哪些是正确的?(多选)

A.大量自身反应性B细胞产生针对机体自身细胞、组织的免疫应答,造成组织器官损伤

B.B淋巴细胞刺激因子(BLyS)是B细胞通路上的关键分子,在B细胞成熟和增殖分化过程中起着举足轻重的作用

C.贝利尤单抗可特异性阻断可溶性BLyS与B细胞上受体的结合,诱导更多的自身反应性B细胞凋亡

D.贝利尤单抗应用于系统性红斑狼疮治疗,可以持久控制疾病活动,减少激素用量和复发风险,减少器官损伤,且安全性与安慰剂类似,严重感染发生率低

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正确答案:ABCD

参考资料:

1. Steinberg AD. The treatment of lupus nephritis. Kidney Int. 1986; 30: 769.

2. Gourley MF, Austin HA 3rd, Scott D, et al. Methylprednisolone and cyclophosphamide, alone or in combination, in patients with lupus nephritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996; 125: 549.

3. Canadian Hydroxychloroquine Study Group. A randomized study of the effect of withdrawing hydroxychloroquine sulfate in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 1991; 324: 150.

4. Bevra Hannahs Hahn, Daniel J. Wallace. Dubois’Lupus Erythematosus and Related Syndromes(第9版). Chapter 53 Systemic Glucocorticoid Therapy for SLE: 664-668.

5. Zhang J, et al. J Immunol, 2001, 166(1): 6-10.

6. Petri M, et al. Arthritis Rheum, 2008, 58(8): 2453-2459.

7. Cancro MP, et al. J. Clin. Invest. 2009; 119: 1066‒1073.

8. Dennis GJ. Clinical pharmacology Therapeutics. 2012; 91(1): 143-149.

9. Dorner T, et al. Pharmacology Therapeutics. 2010; 125: 464‒475.

10. Shin W, et al. Nature Communications.2018; 9: 1200.

11. Collins C E, Dall'Era M, Kan H, et al. Response to belimumab among patients with systemic lupus erythematosus in clinical practice settings: 24-month results from the OBSErve study in the USA[J]. Lupus Sci Med. 2015; 3(1): e000118.

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